As células sãs abrem passo com a terapia genética

A anemia de Fanconi é uma doença hereditária de baixa prevalência, que, entre outros graves efeitos, provoca anomalias hematológicas, como a insuficiência de medula óssea em 90% dos casos. Uma pesquisa em andamento, com terapia genética, pioneira no mundo, apresenta a versão correta do gene nas células estaminais hematopoiéticas danificadas e consegue que, ao se dividir, a se expandirem no paciente como células saudáveis.

Células estaminais hematopoiéticas abordadas em pacientes com anemia de Fanconi. Fotografia. CIEMAT

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“Demonstramos pela primeira vez que as células-tronco corrigidas com esta terapia genética proliferam melhor que as células do paciente que não foram corrigidas”, garante João Bueren, chefe da Divisão de Terapias Inovadoras Hematopoiéticas do Centro de Pesquisas Energéticas, Ambientais e Tecnológicas (CIEMAT)/IIS Fundação Jiménez Díaz e coordenador da pesquisa sobre anemia de Fanconi (AF).

Com motivo do Dia Mundial das Doenças Raras, 28 de fevereiro, embarcamos em um projeto na rede do ESPANHOL, do Centro de Pesquisa Biomédica de Doenças Raras (CIBERER) e dos hospitais Menino Jesus de Madrid e Vall d’Hebron de Barcelona, entre outros, da Rede Nacional de Pesquisa em AF, que poderia transformar esta estratégica de terapia genética em uma alternativa ao transplante de medula óssea.

A anemia de Fanconi é causada por mutações em alguns dos genes relacionados com a reparação do DNA, processo essencial para a manutenção das células-tronco, e para evitar o aparecimento de câncer, razão pela qual estes pacientes, além de malformações congênitas variadas, têm predisposição a desenvolver tumores sólidos e hematológicos.

O primeiro desafio, levado a cabo em hospitais do Menino Jesus e Vall d’Hebron, foi recrutar pacientes e potencializar a mobilização de suas células-mãe de sangue através de uma combinação de medicamentos que não tinha utilizado nestes pacientes. Uma vez mobilizados, as células-tronco tinham que ser removido do sangue.

Essas amostras foram tratadas em laboratório ou sala branca do CIEMAT onde se introduziu a versão correta do gene, o gene Fanconi (FANCA).

E para que a cópia correta do gene chegasse às células danificadas foi necessário hospedá-lo em um vetor viral, derivado de um lentivirus, que servisse de veículo. Esta tabela foi concebido em ESPANHOL e já tem sido designado como medicamento órfão ainda passará por um processo de dois ou três anos até que se concluam os ensaios clínicos em andamento e que possa ser aprovado pelas agências reguladoras para uso em pacientes.

O passo seguinte foi o de incutir as células-tronco abordadas seus próprios doadores, no momento em que quatro pacientes com anemia de Fanconi, entre os 3 e os 6 anos de idade, provenientes de diferentes cidades espanholas, e concentrados no Hospital Menino Jesus de Madrid.

A grande vantagem proliferativa das células

“O que estamos vendo os primeiros pacientes tratados é impressionante: as células corrigidas injertan e têm uma grande vantagem proliferativa, expandem-se pelo organismo do paciente”, explicou Paula Rio, pesquisadora da Divisão de Terapias Inovadoras do CIEMAT, no dia de apresentação da Fundação Anemia de Fanconi. Junto com a também pesquisadora do CIEMAT Susana Neves, são responsáveis pela correção das células-tronco para estes pacientes.

“Eles precisam de tempo para se expandir, e pensamos que em um ou dois anos a mais do que esse percentual possa ser já 80%, sem que seja necessário dar de novo”, diz o hematologista Julián Sevilha, da Unidade de ação dos ane-Oncologia do Hospital do Menino Jesus, da parte clínica do ensaio.

“Pensamos que, se as células endógenas do paciente que não são abordadas têm uma desvantagem em relação às poucas abordadas que estamos infundindo, estas podem chegar à medula óssea, e com o tempo ir substituindo as que estão doentes”, diz por seu lado, o pesquisador João Bueren.

Sem quimioterapia prévia

O fato de que este possa ter lugar sem que o paciente receba um tratamento de quimioterapia prévia, como ocorre nos transplantes convencionais de células de um doador saudável, “permite-nos que, nos dias de infundir células corrigidas, o paciente sai do hospital como se tivesse recebido uma transfusão de sangue”, acrescenta o também doutor em Farmácia.

Além disso, a infusão não apresentou, no momento, efeitos adversos nos pacientes do ensaio, o que posicionaría a este tratamento, ainda experimental, como uma alternativa vantajosa frente às dificuldades e conseqüências de um transplante de medula óssea.

No transplante alogénico de medula óssea de um doador saudável) da quimioterapia prévia permite eliminar as células doentes para as sadias tenham espaço na medula óssea. Além disso, este tratamento é necessário para inmunosuprimir ao paciente e evitar que rejeite o tecido hematopoyético do doador.

Mas no caso da infusão de células-tronco abordadas não existe risco de rejeição ao ser células do próprio paciente.

De momento, observa-se que as características das células dos pacientes estão normalizando e, em alguns casos, parece mostrar-se uma tendência para a melhoria do pânico medular. “Mas não é de esperar que aconteça o mesmo com outros problemas não hematológicos que provoca a anemia de Fanconi”, diz o hematologista Julián Sevilha.

Os doentes com anemia de Fanconi tendem a desenvolver tumores sólidos (por causa de falhas no mecanismo de reparo do DNA) a partir da segunda década de vida, um problema que aumenta ainda mais como resultado dos transplantes de medula óssea e as reações a sua rejeição. “O nosso protocolo pode, portanto, evitar tal aumento na incidência de tumores associados ao transplante alogénico”, diz João Bueren, também coordenador do Programa Quadro Europeu EUROFANCOLEN.

Uma alternativa ao transplante

Se se confirmar a eficácia terapêutica do tratamento de terapia genética para a anemia de Fanconi, poderia tornar-se o tratamento de escolha no momento do diagnóstico e, portanto, como uma alternativa ao transplante de medula óssea no futuro.

Mas, por agora, se esboça como um tratamento possível para pacientes que não tenham um doador familiar para o transplante. “Trabalhamos -assegura João Bueren – para que, no futuro, esta terapia pode ser aplicado a todos os doentes, dadas as suas vantagens em relação a um transplante alogénico”.

De acordo com o hematologista Julián Sevilha, “se se confirmar que a terapia gênica não há efeitos colaterais a longo prazo, esta seria uma opção menos agressiva para o tratamento da insuficiência medular frente aos transplantes alogénicos”.

A investigação prossegue com uma nova fase (de 5 a 10 pacientes), possivelmente alguns de menor idade que os atualmente tratados, já que se espera que a menor idade, maior quantidade de células-tronco.

É de esperar que este novo ensaio lance suficientes resultados de segurança e eficácia, com o que as agências reguladoras poderiam autorizar a essa nova estratégia de terapia gênica como uma nova modalidade para o tratamento de pacientes com anemia de Fanconi.

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